Este artículo no es nuevo, pero es muy interesante para comprender por dónde van los tiros en cuanto a investigación. No lo he visto en español, así que lo traduje. Lo he repasado, pero aún podría tener algún error.
http://www.phillynorml.com/documents/legis_files/Scientific American - The Brains Own Marijuana.pdf
La Marihuana del Cerebro.
La marihuana es una droga con una historia mezclada. La mencionas ante una persona y ya estará conjurando imágenes de porreros flipando en su estupor. Para otra, puede representar relajación, frenar un poco la locura moderna. Y para otra más, la marihuana significa esperanza para pacientes de cáncer que sufren de la debilitante náusea de la quimioterapia, o acaso alivio del dolor crónico. Esta droga es todo eso y más, ya que su historia es larga, extendiéndose durante milenios por los continentes. También es algo que a todo el mundo le resulta familiar, aparte de que lo sepan o no. Todo el mundo cultiva una versión de esta droga, sin considerar sus inclinaciones políticas o sus proclividades recreacionales. Eso es porque el cerebro fabrica su propia marihuana, unos compuestos naturales llamados endocannabinoides (llamados así a partir del nombre oficial de la planta, Cannabis sativa)
El estudio de los cannabinoides en los años recientes nos ha llevado a excitantes descubrimientos. Examinando estas sustancias, los investigadores han expuesto un enteramente nuevo sistema de señalización en el cerebro: una forma en que las células nerviosas se comunican que nadie hubiera anticipado hace solo quince años. El completo conocimiento de este sistema de señalización podría tener implicaciones de largo alcance. Los detalles parecen tener la llave para desarrollar tratamientos para la ansiedad, dolor, náusea, obesidad, lesión cerebral y muchos otros problemas médicos. A la postre, estos tratamientos podrían ser especificados de manera que se aislasen los efectos secundarios producidos por la marihuana misma.
Millones de personas fuman o consumen marihuana por sus efectos intoxicantes, los cuales son subjetivos y a menudo descritos como parecidos a la euforía alcohólica. Se calcula que aproximadamente el 30% de la población de los Estados Unidos mayor de 12 años ha probado la marihuana, pero solo el 5% son usuarios regulares. En altas dosis puede causar alucinaciones en ciertos individuos mientras que en otros solo les inducirá al sueño. La hierba perjudica la memoria a corto plazo y la cognizión y afecta negativamente la coordinación motora, aunque estos contratiempos parecen ser reversibles en cuanto la droga haya sido purgada por el cuerpo. Fumar marihuana también presenta riesgos similares a los de fumar tabaco
Por otra parte, la droga tiene claros beneficios medicinales. La marihuana alivia el dolor y la ansiedad. Puede prevenir la muerte de neuronas dañadas. Suprime el vómito y estimula el apetito- características útiles para pacientes con severa pérdida de peso que puede ser resultado de la quimioterapia.
Encontrando al Agente Responsable.
Descubrir como esta droga ejerce esta miríada de efectos ha llevado mucho tiempo. En 1964, después de casi un siglo de muchos trabajos individuales, Raphael Mechoulam de la Universidad Hebréa de Jerusalén identificó el delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) como el compuesto que engloba virtualmente toda la actividad farmacológica de la marihuana. El próximo paso sería identificar el receptor o receptores a los cuales se ligaba el THC.
Los receptores son pequeñas proteínas incrustadas en las membranas de todas las células, incluídas las neuronas, y cuando se ligan a moléculas específicas -encajando como una pieza de puzzle a otra- ocurren cambios en la célula. Algunos receptores tienen poros llenos de agua o canales que permiten a los iones químicos entrar y salir de la célula. Este tipo de receptores funcionan cambiando el voltaje relativo dentro y fuera de la célula. Otros receptores no son canales pero se acoplan con proteínas especializadas llamadas proteínas-G. Estos receptores acoplados a proteínas-G representan una amplia familia que pone en movimiento una variedad de cascadas bioquímicas señalizadoras dentro de las células, a menudo resultando en cambios en los canales iónicos.
En 1988 Allyn C. Howlett y sus colegas de la Universidad de San Luis adjuntaron una etiqueta radiactiva aq un derivado químico del THC, y observaron donde iba el compuesto dentro del cerebro de las ratas. Descubrieron que se acoplaba el mismo a lo que vino a ser llamado el receptor de cannabinoides, también conocido por CB1. Basado en este descubrimiento y en el trabajo de Miles Henkerhan del Instituto Nacional de Salud, Lisa Matsuda, también del mismo INS, clonaron el receptor CB1. La importancia del CB1 en la acción del THC fue probada cuando dos investigadores trabajando independientemente - Catherine Ledent de la Universidad Libre de Bruselas y Andreas Zimmer del Laboratorio de Neurobiología Molecular de la Universidad de Bonn- criaron ratones que carecían de éste receptor. Ambos investigadores encontraron que el THC no tenía virtualmente ningún efecto cuando se le administraba a estos ratones: el compuesto no podía ligarse a nada y por lo tanto no podía provocar ninguna actividad. (Otro receptor de cannabinoides, CB2, fue descubierto posteriomente; opera solo fuera del cerebro y médula espinal y está involucrado en el sistema inmunitario)
Según los investigadores continuaban estudiando el CB1, aprendieron que era uno de los receptores acoplados a las proteínas-G más abundantes en el cerebro. Sus más altas densidades se encuentran en el córtex cerebral, hipocampo, hipotálamo, cerebelo, ganglio basal, tronco cerebral, médula espinal y amígdala. Esta distribución explica los diversos efectos de la marihuana. Su poder psicoactivo viene de la acción en el córtex cerebral. El deterioro de la memoria tiene sus raíces en el hipocampo, una estructura esencial para la formación de la memoria. La droga causa disfunción motora actuando sobre los centros del control de movimiento del cerebro. En el tronco cerebral y en la médula espinal provoca la reducción del dolor; el tronco cerebral también controla el reflejo del vómito. El hipotálamo está involucrado en el apetito, la amígdala en respuestas emocionales. La marihuana claramente hace tantas cosas porque actúa en todos los lados.
Con el tiempo, también surgieron detalles sobre la ubicación neuronal del CB1. Estudios elegantes de Tamás F. Freund del Instituto de Medicina Experimental en la Academia de las Ciencias Húngara de Budapest y Kenneth P. Mackie de la Universidad de Washington revelaron que el receptor cannabinoide solo ocurría en ciertas neuronas y en posiciones muy específicas en esas neuronas. Estaba densamente atestada en las neuronas que liberaban GABA (ácido gamma-aminobutírico), que es el neurotransmisor inhibidor más importante del cerebro (le dice a las neuronas receptoras que dejen de disparar). El CB1 tambén se asienta cerca de la sinápsis, el punto de contacto entre dos neuronas. Este emplazamiento sugirió que el receptor cannabinoide estaba de algún modo envuelto en la transmisión de la señal a través de sinapsis que usan GABA. Pero ¿por qué el sistema de señalización del cerebro incluye un receptor de algo producido por una planta?
La Lección del Opio
La misma pregunta surgió en la década de 1970 con la morfina, un compuesto aislado de la amapola y vieron que se ligaba a los receptores opioides en el cerebro, llamados así por eso. Los científicos finalmente descubrieron que la gente hace sus propios opioides-- las enkefalinas y las endorfinas. La morfina simplemente secuestra los receptores de opioides del cerebro
Parecía que algo similar estaba ocurriendo con el THC y el receptor de cannabinoides. En 1992, 28 años después de identificar el THC, Mechoulan descubrió un pequeño ácido graso producido en el cerebro que liga con el CB1 y mimifica todas las actividades de la marihuana. Lo llamó anandamida, después de la palabra en sánskrito ananda, "dicha". Posteriormente, Daniele Piomelli y Nephi Stella de la Universidad de California en Irvine, descubrieron que otro lípido, 2-arachidonoyl glycerol (2-AG), en incluso más abundante en algunas regiones del cerebro que la anandamida. Ambos compuestos conjuntos son considerados los principales cannabinoides endógenos, o endocannabinoides. (Recientemnente los investigadores han identificado lo que parecen otros cannabinoides endógenos, pero sus funciones son inciertas). Los dos receptores de cannabinoides claramente evolucionaron junto a los endocannabinoides como parte de los sistemas naturales de comunicación de las células. Ocurre que la marihuana se parece bastante a los endocannabinoides como para activar receptores de cannabinoides.
Los neurotransmisores convencionales son solubles en agua y se almacenan en altas concentraciones en pequeños paquetes, o vesículas, mientras esperan para ser liberados por una neurona. Cuando una neurona dispara, enviando una señal eléctrica por su axón a sus extremos (terminales presinápticas), los neurotransmisores liberados de las vesículas cruzan un pequeño espacio intercelular (la hendidura sináptica) hasta los receptores en la superficie del destinatario, o postsinápticos, la neurona. En contraste, los endocannabinoides son grasas y no son almacenados, sino rápidamente sintetizados de los componentes de la membrana celular. Entonces son liberados desde puntos distribuidos por todas las células cuando los niveles de calcio suben dentro de la neurona o cuando ciertos receptores emparejados con proteína-G son activados.
Como neurotransmisores no convencionales, los cannabinoides presentan un misterio, y durante algunos años nadie podía descifrar el papel que jugaban en el cerebro. Entonces, en los primeros 90's, la respuesta surgió de algún modo dando rodeos. Los científicos (incluyendo uno de nosotros, Alger, y su colega de la Escuela de Medicina de la Universidad de Maryland, Thomas A. Pitler) encontraron algo inusual cuando estudiaban las neuronas piramidales, las células principales del hipocampo. Después que las concentraciones de calcio dentro de las células subieran por un corto espacio de tiempo, las señales inhibidoras entrantes en forma de GABA llegando de otras neuronas decrecía.
Al mismo tiempo, Alain Marty, ahora en el Laboratorio de Fisiología Cerebral en la Universidad René Descartes de París, y sus colegas, vieron la misma acción en las células nerviosas del cerebelo. Estas fueron observaciones inesperadas, porque sugerían que las células recipientes estaban de algún modo afectando a las células transmisoras y, hasta donde todos sabían, las señales en los cerebros maduros fluían a través de las sinapsis en una única forma: de la célula presináptica a la célula postsináptica.
Un nuevo sistema de señalización.
Parecía posible que un nuevo tipo de comunicación neuronal hubiese sido descubierta, así que los investigadores se pusieron a intentar comprender este fenómeno. Llamaron a la nueva actividad DSI, para la supresión inducida por despolarización de la inhibición. Para que el DSI ocurriese, algún mensajero desconocido debería haber viajado desde la célula postsináptica hasta la presináptica liberadora de GABA y de algún modo cerrar la liberación de neurotransmisores.
Se sabía que esta señalización de vuelta, o "retrógrada" ocurría solo durante el desarrollo del sistema nervioso. Si también estaba envuelto en interacciones entre neuronas adultas, sería un descubrimiento intrigante --una señal de que quizás otros procesos en el cerebro incluían también la transmisión retrógrada. La señalización retrógrada podría facilitar tipos de procesamiento de información neuronal que eran difíciles o imposibles de conseguir con la transmisión sináptica convencional. Por lo tanto, era importante conocer las propiedades de la señal retrógrada. Aún así su identidad continuaba esquiva. Con el paso de los años se propusieron innumerables moléculas. Ninguna funcionaba como predecían.
Entonces, en el año 2001, uno de nosotros (Nicoll) y su colega en la Universidad de California en San Francisco, Rachel I. Wilson --y al mismo tiempo pero independientemente, un grupo dirigido por Masanobu Kano de la Universidad Kanazawa de Japón-- reportaron que un endocannabinoide, probablemente 2-AG, encajaba perfectamente con el criterio para el mensajero desconocido. Ambos grupos hallaron que un medicamento para bloquear los receptores cannabinoides sobre las células presinápticas impide el DSI y, a la inversa, que los medicamentos activando el CB1 mimetizan al DSI. Esto demostró pronto, como otros hicieron, que los ratones carentes de receptores cannabinoides son incapaces de generar DSI. El hecho de que los receptores están localizados en las terminales presinápticas de las neuronas GABA ahora cobraba sentido perfectamente. Los receptores estaban listos para detectar y responder a los endocannabinoides liberados desde las membranas de las células post-sinápticas cercanas.
Con el tiempo, el DSI demostró ser un importante aspecto de la actividad cerebral. La inhibición temporal de la amortiguación mejora la forma de aprendizaje denominada potenciación a largo plazo --el proceso por el cual la información es almacenada a través del fortalecimiento de las sinapsis. Tal almacenamiento y la transferencia de información a menudo implica pequeños grupos de neuronas más que grandes poblaciones neuronales, y los endocannabinoides son muy adecuados para actuar en estos pequeños ensamblajes. Como moléculas liposolubles, no se expanden a grandes distancias en el acuoso medio extracelular del cerebro. Ávidos mecanismos de captación y degradación ayudan a asegurarse de que actúan en un espacio limitado durante un corto espacio de tiempo. De ese modo, el DSI, el cual tiene un efecto local de corta duración, capacita a las neuronas individuales a desconectarse brevemente de sus vecinos y codificar la información.
Una serie de descubrimientos acordes llenaron las lagunas adicionales en la comprensión de la función celular de los endocannabinoides. Los investigadores demostraron que cuando esos neurotransmisores se cerraban sobre el CB1 podían en algunos casos impedir a las células presinápticas de liberar neurotransmisores excitatorios. Como Wade G Regehr de la Universidad de Harvard y Anatol C Kreitzer, ahora en la Universidad de Stanford, encontraron en el cerebelo, los endocannabinoides localizados en terminaciones nerviosas excitatorias ayudaban en la regulación de los números masivos de sinapsis envueltos en la coordinacion del control motor y la integración sensorial. Esta participación explica, en parte, la leve disfunción motora y las percepciones sensoriales alteradas a menudo asociadas con fumar marihuana.
Recientes descubrimientos también comenzaron a enlazar con precisión los efectos neuronales de los endocannabinoides a sus efectos conductuales y fisiológicos. Los científicos que investigan las bases de la ansiedad comúnmente empiezan por entrenar roedores para que asocien una señal en particular con algo que les asuste.. A menudo administran brevemente una pequeña descarga eléctrica en los pies al mismo tiempo que generan un sonido. Después de un rato, el animal se pondrá rígido con la anticipación del calambre si escucha el sonido. Sin embargo, si el sonido es reproducido repetidamente sin el calambre, el animal deja de tener miedo cuando lo escucha --esto significa que desaprende el condicionamiento del miedo, un proceso llamado extinción. En 2003 Giovanni Marsicano del Instituto Max Planck de Psiquiatría en Munich y sus colaboradores mostraron que un ratón carente de CB1 normal aprenden rápidamente a temer el sonido asociado al miedo, pero por contra a los animales con el CB1 intacto, no pierden el miedo cuando deja de ser asociado al calambre.
Los resultados indican que los endocannabinoides son importante en la extinción de las malas sensaciones y el dolor catapultado por recuerdos de pasadas experiencias. Los descubrimientos alzan la posiblidad que números anormalmente bajos de receptores de cannabinoides o la liberación defectuosa de cannabinoides endógenos tomen parte en el síndrome de stress post-traumático, fobias y ciertas formas de dolor crónico. Esta sugerencia encaja con el hecho de que alguna gente fume marihuana para paliar su ansiedad. También es concebible, aunque lejos de estar comprobado, que la imitación química de estas sustancias naturales podrían permitir olvidarnos del pasado cuando las señales que hemos aprendido a asociar con ciertos peligros dejan de tener significado en el mundo real.
Elaborando nuevas terapias.
El repertorio de la marihuana cerebral propia aún no ha sido completamente revelado, pero las ideas sobre los endocannabinoides han comenzado ayudando a los investigadores a diseñar terapias de aprovechamiento de las propiedades medicinales de la planta. Algunos análogos sintéticos del THC son ya comercialmente accesibles, como la nabilona y el dronabinol. Combaten la náusea provocada por la quimioterapia; el dronabinol también estimula el apetito en pacientes de SIDA. Otros cannabinoides alivian el dolor en una miríada de enfermedades y transtornos. En suma, un antagonista del CB1 --un compuesto que bloquea el receptor y lo deja inoperante-- ha funcionado en algunos ensayos clínicos para tratar la obesidad. Pero, aunque prometedor, estas drogas tienen múltiples efectos porque no actúan específicamente sobre la zona a la que necesita ser dirigida. Al contrario, se van por todos los sitios, causando sreacciones adversas y mareos, somnolencia, problemas de concentración y anormalidades del pensamiento.
Un modo de evitar estos problemas es mejorar el papel de los propios endocannabinoides del cuerpo. Si esta estrategia es exitosa, los endocannabinoides podrían ser reclamados solo bajo las circunstancias y las zonas donde se necesitan, de modo que se aviertan los riesgos asociados con la extensión y activación indiscriminada de los receptores de cannabinoides. Para lograr esto, Piomelli y sus colegas están desarrollando drogas que prevengan que el endocannabinoide anandamida se degrade después de ser liberado por las células. Como ya no se desglosan rápidamente, sus efectos de alivio de la ansiedad duran más tiempo
La Anandamida parece ser el endocannabinoide más abundante en algunas regiones del cerebro, mientras que el 2-AG domina en otras. Una mejor comprensión de las vías químicas que produce cada endocannabinoide podría acercarnos a drogas que afectarían solo a una u otra. Además, sabemos que los endocannabinoides no se producen cuando las neuronas disparan solo una vez, sino cuando lo hacen cinco o incluso diez veces seguidas. Las drogas que se desarrollarían alterarían la frecuencia de envío de señal y por lo tanto la liberación de endocannabinoides. Un precedente para esta idea es el tipo de agentes anticonvulsionantes que suprimen la hiperactividad neuronal subyacente en los ataques epilépticos pero no afectan a la actividad normal.
Finalmente, el acercamiento indirecto podría enfocarse a procesos que regulen por si mismos los endocannabinoides. La dopamina es bien conocida como un neurotransmisor perdido en la enfermedad de Parkinson, pero también es un factor clave en los sistemas de recompensa del cerebro. Muchas drogas de placer o adictivas, incluídas morfina y nicotina, en parte producen sus efectos haciendo que la dopamina se libere en varios centros del cerebro. Y ocurre que la dopamina puede causar la liberación de endocannabinoides, y varios equipos de investigación han hallado que otros dos neurotransmisores, glutamato y acetilcolina, también inician síntesis y liberación de endocannabinoides. Desde luego, los endocannabinoides pueden ser una fuente de efectos previamente solamente atribuídos a estos neurotransmisores. En vez de dirigirse al sistema de endocannabinoides directamente, las drogas podrían ser diseñadas para afectar a los neurotransmisores convencionales. Las diferencias regionales en los sistemas neurotransmisores podrían ser usadas para asegurarse que los endocannabinoides solo se liberasen cuando fuese necesario y en las cantidades adecuadas.
De un modo destacable, los efectos de la marihuana nos han conducido a la historia aún sin desvelar de los endocannabinoides. El receptor CB1 parece estar presente en todas las especies vertebradas, sugiriendo que los sistemas que emplea la marihuana del cerebro existen desde al menos 500 millones de años. Durante ese periodo, los endocannabinoides se han adaptado para servir muchas funciones, a menudo sutiles. Hemos aprendido que no afecta al desarrollo del miedo, sino al olvido del miedo; no alteran la capacidad de alimentarse, sino el deseo de la comida, y así. Su presencia en partes del cerebro asociadas con el complejo comportamiento motor, cognición, aprendizaje y memoria implica que queda mucho por descubrir sobre los usos a los cuales la evolución ha destinado a estos interesantes mensajeros.